Team:Heidelberg/Project

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Project Idea

Ecolicence to kill: Engineering E.coli for targeting pathogenic microorganisms

Pathogenic microorganisms represent a major challenge to both medicine and industry. Microbial communities known as biofilms prove to be particularly resistant to conventional therapies [1] and demonstrate the need for alternative methods to fight bacterial growth. The formation of biofilms, as well as other processes such as virulence, antibiotic production, and sporulation, are regulated by communication circuits that depend on small signalling molecules called autoinducers [2]. Our aim is to exploit this communication mechanism by engineering synthetic bacteria that are able to target potentially harmful autoinducer-secreting species and kill them. Working with E. coli as a model system, we plan to engineer separate “killer” and “prey” cells, and divide our project into two complementary modules. The “sensing module” comprises the modification of E. coli’s chemotaxis [3] system to make killer cells move towards prey cells. This requires the engineering of a “sensing module” which propagates a prey-specific stimulus to the downstream signalling cascades, prompting the cells to swim towards the gradient of such a stimulus. The directed swimming stops only in the region where the stimulus is maximal, i.e. in the vicinity of the prey. The “killing module” ensures that once in the vicinity of the prey, a bacteriocidal mechanism is activated. Computer models will show how both modules behave in concert and probe the efficiency of the system in defined spatial environments. Future directions, which are beyond the scope of this project, include the modification of the sensory and killing modules, adjusting the range of targets to real pathogens, but also other organisms, specific cell types or even cancer cells.

Fig. 1: A killer cell senses the specific signal of autoinducer-2 secreted by prey cells and chases them with chemotaxis
Fig. 2: Once the preys are caught the killer cells are induced by a second specific signal, autoinducer-1, to activate a killer mechanism.

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Deutsche Übersetzung:

Ecolizenz zum Töten: Eine E. coli-Konstruktion zum gezielten Angriff auf pathogene Mikroorganismen

Pathogene Mikroorganismen stellen eine große Herausforderung sowohl für die Medizin als auch für die Industrie dar. Gemeinschaften aus Mikroorganismen, die in der Fachsprache als Biofilme bezeichnet werden, haben sich als äußerst resistent gegenüber konventionellen Therapien erwiesen [1]. Um deren Wachstum zu bekämpfen bedarf es daher alternativen Ansätzen. Die Entstehung von Biofilmen, genauso wie die der Virulenz, der Produktion von Antibiotika oder der Bildung von Sporen werden durch Kommunikations-Schaltkreise reguliert, die auf kleinen Signalmolekülen - den sogennanten Autoinduzierern (AI) - basieren. Unser Ziel ist es, diese Kommunikationsmechanismen in der Weise zu integrieren, dass synthetische Bakterien potenziell gefährliche, AI-ausschüttende Spezies aufspüren und töten können. Mit E. coli als Modellorganismus beabsichtigen wir zwei separate Stämme - einen Killer- und einen Beutestamm - zu entwerfen. Das Projekt gliedert sich in zwei ergänzende Module: Die Signalerkennung umfasst die Modifizierung des Chemotaxis-Systems von E. coli, um Killer-Zellen zu den Beute-Zellen schwimmen zu lassen. Dafür ist es notwendig, dass ein Erkennungsmodul einen Beute-spezifischen Stimulus an die Signalkaskade für Chemotaxis weiterleitet, so dass die Killer-Zellen entgegen des Gradienten des Stimulus schwimmen. Das gerichtete Schwimmen kommt nur zum Erliegen, wenn sich die Killer-Zellen in der unmittelbaren Umgebung der Beute-Zellen befinden - dort, wo die Stimuluskonzentration maximal ist. Das Killer-Modul gewährt, dass - einmal in der Nähe der Beute angekommen - ein bakterizider Mechanismus aktiviert wird. Computermodelle werden ergänzend zeigen, wie sich die beiden Modelle im Zusammenspiel verhalten, und wie die Effizienz des Gesamtsystems in seiner räumlichen Umgebung einzuschätzen ist. In Zukunft - sicherlich außerhalb der Reichweite unseres Projekts - könnte die Spezifität auf relevante Pathogene, genauso wie auf andere Organismen, Gewebe oder sogar Krebszellen erweitert werden.

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Project Realization

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Literature

[1] K. Brenner et al., Engineered bidirectional communication mediates a consensus in a microbial biofilm consortium, PNAS, Vol. 104 (44), pp. 17300-17304 (2007)
[2] F. K. Balagaddé et al., A synthetic Escherichia coli predator-prey ecosystem, Mol. Sys. Bio., Vol. 4, pp. 187-193 (2008)
[3] G. H. Wadhams and J. P. Armitage, Making sense of it all: bacterial chemotaxis, Nat. Rev. Mol. Cel. Bio., Vol. 5, pp. 1024-1037 (2004)
[4] N. Wingreen and D. Botstein, Back to future: education for systems-level biologists, Nat. Rev. Mol. Cel. Bio., Vol. 7(11), pp. 829-832

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Phips the Phage

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